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Die Rolle von Keimbahn-pathogenen Varianten in DNA-Reparaturgenen bei der endokrinen Empfindlichkeit von Brustkrebs und digitale Gesundheit im Management des erblichen Krebsrisikos

Willkommen zu dieser ausführlichen Schulung, die sich mit der entscheidenden Rolle von Keimbahn-pathogenen Varianten in DNA-Reparaturgenen und deren Auswirkungen auf Brustkrebs befasst, wobei der Schwerpunkt auf der endokrinen Empfindlichkeit liegt. Sie erhalten umfassende Einblicke in neue Behandlungsstrategien, darunter Eskalations- und Deeskalationsansätze für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC), sowie in das revolutionäre Potenzial digitaler Tools in der genetischen Beratung und im Management des erblichen Krebsrisikos.

Keimbahnvarianten und Brustkrebs-Subtypen verstehen

Keimbahn-pathogene Varianten (PVs) in DNA-Reparaturgenen wie ATM, CHEK2, BRCA1, BRCA2 und PALB2 beeinflussen bekanntermaßen das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Während Trägerinnen von BRCA1-, BRCA2- und PALB2-PVs ein deutlich erhöhtes Risiko für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) haben, tragen diese Varianten auch zum Risiko für ER+/HER2-Brustkrebs bei. Tatsächlich ist die tatsächliche Anzahl von Frauen mit ER+/HER2- Brustkrebs unter den Trägerinnen von BRCA1-, BRCA2- und PALB2-PVs oft höher als die Anzahl von Frauen mit TNBC.

Sie werden erfahren, dass sich die meisten früheren Studien zu Keimbahn-PVs auf TNBC und dessen Reaktion auf Chemotherapie konzentriert haben, sodass nur begrenzte Informationen zu Biomarkern der endokrinen Reaktion und zu klinischen Ergebnissen für ER+-Brustkrebs bei Trägerinnen von Keimbahn-PVs vorliegen.
Die Verzerrung durch Selektion ist in vielen Studien ein bedeutendes Problem, da selektive Gentests TNBC begünstigen.

Endokrine Empfindlichkeit und therapeutische Implikationen

Die Wirksamkeit von Standard-Endokrintherapien, insbesondere von CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) in Kombination mit einer Endokrintherapie (ET), bei BRCA1/2-PV-Trägerinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurde in Frage gestellt. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass BRCA1/2-PV-Träger bei der Behandlung mit CDK4/6i im Vergleich zu Nicht-Trägern schlechtere Ergebnisse erzielen können.

Pooled Analyses aus großen klinischen Studien zeigen einen konsistenten Trend zu einer geringeren progressionsfreien Überlebensrate (PFS) bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen im Vergleich zu Wildtyp-Patienten, wenn sie mit Ribociclib plus ET oder ET allein behandelt werden.
Der Vorteil von Ribociclib im Vergleich zu ET allein, wie er durch die Hazard Ratio angezeigt wird, scheint jedoch in beiden Gruppen (mutiert und Wildtyp) ähnlich zu sein, was darauf hindeutet, dass zwar das Gesamt-PFS niedriger sein mag, der relative Nutzen der zusätzlichen Therapie jedoch bestehen bleibt.
Wir werden auch die Rolle anderer Keimbahn-PVs wie ATM, CHEK2 und PALB2 bei der Reaktion auf CDK4/6i + ET bei metastasiertem Brustkrebs untersuchen, wobei einige Varianten im Vergleich zu Nicht-Trägern eine kürzere mediane PFS aufweisen.

Bei lokoregionalem ER+-Brustkrebs ergab eine große Studie mit über 16.000 Frauen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren, dass BRCA1- und BRCA2-PVs im Vergleich zu Nicht-Trägern mit einem erhöhten Hazard Ratio für das Gesamtüberleben assoziiert sind.

Biomarker für endokrine Resistenz/Empfindlichkeit

Das Verständnis der Marker für endokrine Resistenz oder Empfindlichkeit bei Keimbahn-PV-Trägern ist für eine personalisierte Behandlung von entscheidender Bedeutung.

Sie werden sehen, wie sich die Ki-67-Werte, ein Proliferationsmarker, auf verschiedene Keimbahn-PV-Träger verteilen. BRCA1- und BRCA2-PV-Träger weisen im Vergleich zu Nicht-Trägern tendenziell höhere Ki-67-Werte auf, was auf eine proliferativere Tumorbiologie hindeutet.
Der Anteil der intrinsischen Brustkrebs-Subtypen (Luminal A, Luminal B, Basal, HER2-angereichert) variiert ebenfalls mit dem Keimbahn-PV-Status, wobei der Anteil an basalähnlichen Tumoren bei BRCA1-Trägern im Vergleich zu sporadischen Fällen höher ist.
Keimbahn-PVs beeinflussen auch das Spektrum somatischer Mutationen bei metastasiertem Brustkrebs. Beispielsweise weisen BRCA1-Träger tendenziell einen geringeren Anteil an PIK3CA-Mutationen auf, während BRCA2-Träger im Vergleich zu sporadischen Fällen einen höheren Anteil an TP53-Mutationen aufweisen.

Diese Erkenntnisse werfen wichtige Fragen darüber auf, ob Behandlungsansätze, einschließlich adjuvanter PARP-Inhibitoren, für BRCA1/2-PV-Träger unterschiedlich sein sollten.

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC): Biomarker für die Eskalation und Deeskalation der Behandlung

Bei TNBC bleibt das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) der robusteste Biomarker für die Prognose des Risikos und als Entscheidungshilfe für die Eskalation oder Deeskalation der postoperativen systemischen Therapie.

Die KEYNOTE-522-Studie hat einen neuen Standard für die meisten TNBC-Fälle im Stadium II-III gesetzt und zeigt signifikante Verbesserungen bei der pathologischen Komplettremission (pCR) und dem ereignisfreien Überleben (EFS) durch die Zugabe von Pembrolizumab zur NAC.

Erfahren Sie, wie die pCR durch den PD-L1-Expressionsgrad die Ergebnisse beeinflusst, wobei Pembrolizumab die pCR unabhängig vom PD-L1-Status verbessert.
Patienten, die eine pCR erreichen, haben in der Regel ausgezeichnete Ergebnisse, unabhängig davon, ob sie Pembrolizumab oder Placebo erhalten haben. Bei Patienten mit Resterkrankung nach NAC verbessert Pembrolizumab jedoch das EFS und das Gesamtüberleben (OS) signifikant.
Neue Biomarker wie tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), PD-L1, homologe Rekombinationsdefizienz (HRD), MHC-II, dynamische Bildgebung (MRT) und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) werden derzeit untersucht, um die Behandlungsintensität weiter zu personalisieren.
Deeskalationsstrategien umfassen den Verzicht auf neoadjuvante Anthrazykline auf der Grundlage von Biomarkern , den Einsatz neuartiger Wirkstoffe wie PARP-Inhibitoren bei gBRCAmut-Patienten und die Erforschung einer weniger intensiven oder gar keiner Behandlung für TNBC im Stadium I mit hohen TILs.

Digitale Tools für das Management des erblichen Krebsrisikos

Das Management des erblichen Krebsrisikos ist ein dynamischer Bereich, der in hohem Maße von der digitalen Transformation profitiert. Es entstehen digitale Tools, die sowohl Patienten als auch Ärzten helfen, das genetische Risiko zu verstehen und zu managen.

Erfahren Sie mehr über Plattformen wie „iKNOW“, die an der Charité entwickelt wurde und darauf abzielt, das Risikoverständnis von BRCA-Trägern mithilfe digitaler Technologie zu verbessern. Dieses Tool bietet eine individualisierte Risikoselektion und umfassende Informationen zu Genetik, Früherkennung und Prävention.
Erste Studien zu „iKNOW“ haben gezeigt, dass das Verständnis des Brustkrebsrisikos deutlich verbessert wurde und die Abweichung zwischen dem selbst eingeschätzten und dem objektiv berechneten 10-Jahres-Risiko in der Interventionsgruppe geringer war.
Ein weiteres Projekt, „dVP_FAM“, konzentriert sich auf die Entwicklung und Bewertung einer sektorübergreifenden digitalen Pflegeplattform für Personen mit familiärem Krebsrisiko, mit dem Ziel der Früherkennung, des verbesserten Informationsaustauschs und der Steigerung der Lebensqualität. Dazu gehören digitale Screening-Prozesse und Kommunikationsinstrumente.

Diese digitalen Innovationen sind entscheidend für die Standardisierung der Versorgung, die Verringerung der Komplexität und die Sicherstellung, dass Patienten zeitnah individuelle Informationen über ihr erbliches Krebsrisiko erhalten. Ziel ist es, den Zugang zur Versorgung zu verbessern und Patienten zu befähigen, fundierte Entscheidungen über Prävention und Früherkennung zu treffen.

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